本文论说一例套细胞淋巴瘤（MCL）病例，该病例发生了彰着的谱系颐养，变为EB病毒阳性T细胞淋巴瘤。尽管谱系颐养在某些造血淋巴系统疾病（如急性白血病或组织细胞/树突状细胞肿瘤）中已有充分记录，但从熟习B细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤的谱系颐养极为忽视。别称 55 岁男性患者体育游戏app平台，有明确的套细胞淋巴瘤病史，就诊于好意思国纽约长老会病院。外周血流式细胞术范畴合适套细胞淋巴瘤。腰椎骨折部位活检骄慢EB病毒相关套细胞淋巴瘤，可见类似高档别袭击的大细胞（BCL1阳性）。两个月后，淋奉承活检骄慢EB病毒阳性T细胞淋巴瘤，无B细胞淋巴瘤表型字据（BCL1阴性）。细胞遗传学检测骄慢三个标本均存在CCND1::IGH会通基因。IGH/IGK克隆性检测骄慢三个标本均有保守的单克隆峰；T细胞受体（TCR）克隆性检测仅在T细胞淋巴瘤中骄慢单克隆峰。基于下一代测序（NGS）的分子遗传学商讨骄慢三个标本存在共同突变，请示克隆相关性，撑握从套细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤的演化。本病例标明，在特定情况下，熟习B细胞表型向熟习T细胞表型的谱系颐养是可能的。EB病毒感染是否促进了本例中的谱系颐养尚不披露。尽管CCND1::IGH会通基因握续存在，但T细胞淋巴瘤中BCL1抒发的缺失可能归因于IGH启动子的下调，这是B细胞向T细胞表型颐养的一部分。
背 景
谱系可塑性是指细胞从一种定型表型袭击为另一种表型的才调。在发育和癌症配景下，谱系可塑性及由此产生的谱系颐养并不忽视。癌症中的“谱系颐养”一词意味着原始肿瘤与颐养后新肿瘤之间存在克隆关系。它不同于二次肿瘤，后者指归并患者体内出现的遗传学无关的第二种肿瘤。它也不同于一种淋巴肿瘤在另一种克隆无关淋巴肿瘤相关的格外炎症微环境中发生的步地。举例，在T滤泡赞助细胞淋巴瘤配景下出现的EB病毒驱动B细胞淋巴瘤不应被视为谱系颐养。
张开剩余90%确凿的谱系颐养已有充分文件记录，但主要局限于特定情境。从淋巴系白血病向髓系白血病的谱系颐养已得到明确描画。在某些病例中，这种颐养发生于针对B细胞抗原（如CD20、CD19或CD79a）的单克隆抗体或CAR-T细胞颐养之后。B细胞肿瘤之后或同期发生的组织细胞肿瘤被觉得发源于B细胞肿瘤自己或两者共同的淋巴系祖细胞。但是，本病例展示了从熟习B细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）向T细胞淋巴瘤的谱系颐养，这是一种极为忽视的步地，据商讨东说念主员所知，文件中此前仅报说念过两次。真理的是，本例中的套细胞淋巴瘤细胞存在EB病毒感染，并具有袭击的里-施（Reed-Sternberg，RS）样形态，这种情况自己虽忽视但并非前所未有。EB病毒感染在多猛进程上影响或促进了这种颐养咫尺尚不披露。
病 例
患者男，46 岁，此前就诊于外院，无权贵既往病史，那时走漏为白细胞增多（27,000 个/μL）和肝脾肿大。患者在外院接管了骨髓活检，被会诊为套细胞淋巴瘤（MCL），据论说免疫组化骄慢细胞周期卵白D1（Cyclin D1）阳性、SOX11阴性，荧光原位杂交（FISH）骄慢CCND1::IGH阳性。总体而言，其临床走漏合适白血病性非淋奉承性套细胞淋巴瘤。患者领先未接管颐养，但在会诊后约 2 年接管了脾切除术。会诊后约 7 年，患者出现套细胞淋巴瘤葡萄膜受累，并开端接管依鲁替尼颐养。驱动会诊 9 年后，患者在服用依鲁替尼本事因冷汗、左腹股沟及下腰痛就诊于好意思国纽约长老会病院。影像学查验骄慢疾病进展，伴L4椎体压缩性骨折。此时外周血流式细胞术免疫表型合适套细胞淋巴瘤；肿瘤细胞占分析细胞的13.9%，共抒发CD19、CD20、CD22、CD5（弱阳性）、FMC7、CD81和SOX11，不抒发CD10、CD23、CD11c、CD25和CD103。FISH检测发现CCND1::IGH重排，进一步证实会诊。患者接管了L4椎体骨折部位活检（图1）。切片骄慢小梁骨碎屑，骨髓闲居浸润，足够性多形性浸润物由泡沫状组织细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和散在的大/非典型细胞组成，后者具有不章程核空洞、彰着核平和中等量胞质，类似里-施（RS）细胞；这些非典型细胞约占总细胞数的10%。还可见多灶性坏死。小和大肿瘤细胞均抒发CD45、CD20、CD19、PAX-5、CD79a、OCT2、CD30、细胞周期卵白D1、cMyc和p53，EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交亦阳性。部分大细胞抒发LMP1。通盘肿瘤细胞均不抒发SOX11、CD3、CD5、CD15、S100、CD1a、朗格汉斯细胞特异性凝集素（Langerin）、CD68、CD163和细胞角卵白。FISH检测骄慢存在CCND1::IGH基因重排。会诊为套细胞淋巴瘤，备注请示所见走漏类似“EB病毒相关套细胞淋巴瘤高档别袭击”。随后通过团聚酶链响应（PCR）在先前提交的外周血样本中检测到EB病毒。基于此会诊，患者接管了两个周期的R-DHAX决议颐养。
▲图1
骨活检（a）骄慢在组织细胞、小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的配景中，有大王人非典型细胞浸润。可见一些相当非典型的RS样细胞（b）。这些非典型细胞对B细胞绚烂物（举例PAX-5）呈阳性（c），但CD3呈阴性（d）。它们抒发BCL1（e）和EBER（f）
两个月后，患者出现疾病进展。PET/CT扫描骄慢横膈险峻多灶性淋奉承肿大，遂行腋窝淋奉承活检（图2）。淋奉承切片骄慢中等至大尺寸非典型淋巴样细胞足够性增生，细胞核空洞不章程，染色质呈泡状，核仁彰着，胞质中等量、嗜双色性。可见彰着核突破和核分离活性，局灶区域伴坏死。在肿瘤性非典型细胞配景中偶见散在的霍奇金/里-施（RS）样细胞。非典型淋巴样细胞约占总细胞数的 20%，抒发CD2、CD3（弱阳性）、CD8、穿孔素、颗粒酶、TIA-1、CD56（部分阳性）、PDL1、LMP1、cMYC（部分阳性）、MUM1、CD38、TCRβ（部分阳性），EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交阳性。Ki-67象征指数骄慢肿瘤细胞增殖率约为50–60%。肿瘤细胞不抒发cyclin D1、SOX11、CD5、CD7、CD4、TCRδ、ICOS、PD1、CD94、CD30、CD15、CD19、CD20、PAX-5和OCT2。混杂的RS样细胞抒发EBER、cyclin D1、CD30和PAX-5（弱阳性），但不抒发CD15和T细胞绚烂物。混杂的小淋巴细胞为CD3阳性T细胞，共抒发泛T细胞抗原（CD4和CD8阳性细胞羼杂）。多种B细胞绚烂物简直未检出小B细胞。根据WHO校正第4版圭臬，会诊为EBV阳性外周T细胞淋巴瘤（按WHO第5版圭臬则为EBV阳性结内T细胞和NK细胞淋巴瘤）。
▲图2
（a）淋奉承活检骄慢成片高度异型细胞，配景散在淋巴细胞和组织细胞。大细胞对B细胞绚烂物（举例PAX-5）（b）呈阴性，但对某些T细胞绚烂物（包括CD3（c）和CD2（d））呈阳性。大细胞对BCL1（e）呈阴性，但对EBER（f）呈阳性。HRS样细胞对PAX-5（g）和CD30（h）呈弱阳性，但对CD15呈阴性（未骄慢）
对淋奉承标本进行的特地荧光原位杂交（FISH）骄慢存在CCND1::IGH基因重排，与外周血和骨髓活检标本中所见相似。进一步对通盘三个标本进行了基于团聚酶链响应（PCR）的分子克隆性商讨，以探究克隆相关性（图3）。外周血检测使用归档的细胞千里淀；两个组织标本的检测使用福尔马林固定石蜡包埋组织。免疫球卵白重链（IGH）和κ轻链（IGK）克隆性检测骄慢，三个样本中IGH和IGK均存在一致的单克隆峰。T细胞受体γ链（TCRγ）克隆性检测仅在淋奉承标本中骄慢独有的单克隆峰。
▲图3
IGH和IGK克隆性检测骄慢，三个样本中均出现了单克隆峰。TCRγ克隆性检测骄慢，外周血和骨髓中呈多克隆模式，但淋奉承中呈单克隆模式
在三个样本中均有进行基于NGS的分子检测（图4；表1）。商讨东说念主员发当今三个样本中均有沟通的 12 个突变。值得堤防的是，其中 11 个突变位于IGLL5基因，该基因是体细胞超突变的常见靶标，可触及内含子区域；因此，B细胞肿瘤在该基因中出现大王人突变且这些突变在该肿瘤的克隆相关复发中保握保守是合适预期的。L4椎体B细胞淋巴瘤和淋奉承T细胞淋巴瘤特地分享 7 个突变，标明这两个样本之间的克隆关系比它们与外周血的关系更密切。这 7 个突变中包括CCND1基因内的2个真理未明变异。尽管外周血和骨髓活检有沟通 4 个突变（淋奉承中未发现），但这些被评释注解为外周血特有的突变，骨髓活检标本存在外周血浑浊。这些突变发现撑握一种模子，即早期祖B细胞前体通过一系列趋异进化产生了三个克隆相关的肿瘤。尽管基于免疫组织化学和流式细胞术揣度的细胞密度，三个样本的变异等位基因频率（VAFs）均略低于预期，但这可能部分归因于用于揣度细胞密度的区域与提交用于基因检测的区域之间的取样互异。患者共接管 6 个周期的CHOEP决议化疗，临了两个周期同期联用帕博利珠单抗。随后患者接管了自体干细胞移植；但是，3 个月后检测到新的高代谢淋奉承。遂尝试GELOX决议颐养，但患者在第二个周期颐养本事牺牲。
▲图4
（a）共轻浮出35个独有突变。其中12个突变为三个样本共有。9个突变为淋奉承所特有，3个突变为骨骼所特有，7个突变为两个样本所共有。另有4个突变为外周血所特有；（b）三个样本之间可能的克隆关系描画；外周血中的细胞被觉得最早分化
▲表1 NGS检测范畴
讨 论
该病例组成了会诊挑战。鉴于大王人里-施（Reed-Hodgkin）样细胞的存在，骨髓活检的辩认会诊包括经典型霍奇金淋巴瘤。但是，也存在好多CD5、cyclin D1和EB病毒编码RNA（EBER）阳性的小B淋巴细胞。由于细胞大小和形态谱分享cyclin D1和EBER抒发，以及已开垦的套细胞淋巴瘤（MCL）病史，商讨东说念主员倾向于将其归类为MCL向更具侵袭性的组织学类型袭击，而非经典型霍奇金淋巴瘤。
已有商讨描画MCL可从惰特性式进展为具有高档别组织学的更具侵袭特性式。一般而言，已知套区淋巴瘤的组织学亚型在归并患者的一语气活检中会有所不同。在一项纳入 47 例患者的商讨中，28% 的病例不雅察到活检之间组织学类型的袭击。真理的是，袭击呈双向发生，36 例中有 8 例从经典型或小细胞形态袭击为母细胞样形态，而 10 例中有 5 例从母细胞样形态袭击为经典型或小细胞形态；这些向更惰性外不雅形态的袭击被觉得是颐养范畴的范畴。
腋窝淋奉承活检中肿瘤细胞的免疫表型与T细胞谱系一致，单克隆TCRγ重排的存在进一步撑握了这少量。但是，CCND1::IGH重排的存在以及通盘三个样本中IGH和IGK克隆峰的保守性标明，该T细胞淋巴瘤与先前的B细胞淋巴瘤存在克隆相关性。NGS数据撑握这少量，并进一步请示疾病的序贯进展，骨髓和淋奉承淋巴瘤细胞比外周血中发现的细胞具有更近的共同祖细胞。因此，这些发现与从熟习B细胞淋巴瘤到T细胞淋巴瘤确实凿谱系颐养一致。
文件中仅忽视报说念东说念主类肿瘤中从B谱系向T谱系分化确实凿颐养。最近有报说念1例患者在CAR-T细胞颐养配景下出现B谱系绚烂物下调以及T谱系或组织细胞绚烂物的出现，同期保留免疫球卵白基因重排。这些与CAR-T耐药相关的变化被觉得是新得回突变导致的基因重塑以及B谱系基因甲基化增多和随之而来的千里默的范畴。在本例患者中，谱系颐养的原因尚不披露。尽管存在T细胞淋巴瘤样本特有的突变，但所发现的突变均不太可能平直参与谱系颐养。
1992 年曾报说念过一例较早的B细胞与T细胞淋巴瘤表型间谱系颐养的案例，该案例中组织学上呈惰性的T细胞淋巴瘤复发为皮肤B细胞淋巴瘤，随后又发展为组织学上独有的T细胞淋巴瘤。染色体格外的保守性以及相似的单克隆TCRγ重排被用于撑握谱系颐养的结论，而非克隆性不同的淋巴瘤的序贯出现。
本例中EB病毒感染的存在极具商讨真理。伴EB病毒感染的套细胞淋巴瘤忽视，但已有报说念，一项商讨骄慢 138 例患者中占 5%。EB病毒阳性病例与贫血发生率更高、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高以及套细胞淋巴瘤海外预后指数（MIPI）分组更高相关，但在Ann Arbor分期或其他检测的临床标的方面未不雅察到权贵互异。先前也有套细胞淋巴瘤复发伴里-施样细胞和EB病毒阳性的病例报说念，包括 1 例干细胞移植后病例。
在本例中，患者领先的套区淋巴瘤会诊是在多年前就诊于外院作念出的，因此无法获取会诊样本进行考证性检测。因此，商讨东说念主员不披露驱动会诊时是否存在EB病毒感染。鉴于EB病毒相关套细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤演化均极为忽视，必须磋商EB病毒感染以某种样式在机制上促成谱系颐养事件的可能性。已知EB病毒非转录RNA EBER2可与PAX-5互相作用，将PAX-5召募至EB病毒基因组的结尾肖似序列。商讨还标明，EB病毒感染的B细胞中PAX-5的耗竭会导致某些EB病毒相关卵白（如LMP1和LMP2）的激活。但是，EB病毒与谱系颐养之间的平直关联尚未开垦。
B细胞谱系向其他谱系颐养的机制仍不披露。存在多种模子评释注解这种颐养。在去分化-再分化模子中，原发性肿瘤修起至更不熟习的多能状况，然后分化为与原发性肿瘤不同的谱系。在共同祖细胞模子中，单个多能祖细胞产生早期和晚期不同谱系的肿瘤，因此两者分享某些基因突变或其他格外，但并非平直源自相互（宗旨上为“伯仲”关系而非“亲子”关系）。临了，在转分化模子中，特定谱系的一种熟习肿瘤平直发展为另一种不同谱系的熟习肿瘤，而无需先退化为更不熟习的多能状况。
在本文病例中，商讨东说念主员倾向于转分化模子。要是T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤各自从单一祖细胞分化而来，则T细胞淋巴瘤不应含有IGH和IGK重排，这些是B细胞谱系特有的特征，在假定的祖细胞中不会存在。去分化-再分化模子更难反驳；但是，在职不异本中均无字据标明两种肿瘤之间存在职何未熟习或未分化的中间细胞。类似的推理可诳骗于文件中报说念的B细胞肿瘤向组织细胞肿瘤谱系颐养的病例。PAX-5（配对盒基因5）是B细胞表型发育和保管的病笃基因。已证实，遴荐性删除小鼠熟习B细胞中的PAX-5可使B细胞去分化，随后再分化为T细胞，且不丢失免疫球卵白重排。打针PAX-5缺失B细胞的小鼠会发生侵袭性“祖细胞”型淋巴瘤。但是，尚不披露PAX-5的突变或缺失是否是体内B细胞向其他谱系颐养所必需的。一项针对 2 例B细胞淋巴瘤谱系颐养为组织细胞赘瘤的微型商讨骄慢，两例均未发现PAX-5基因突变。
骨髓活检与淋奉承活检之间BCL1抒发的缺失值得关心，尤其是磋商到淋奉承活检中CCND1::IGH会通的保留。BCL1在套细胞淋巴瘤中过抒发，因为CCND1基因与IGH启动子会通[20]。由于IGH在正常熟习B细胞中组成性抒发，这种会通导致BCL1的失调性、组成性抒发。推测向T细胞表型的袭击会使IGH启动子失活，缩小BCL1抒发水平，从而评释注解免疫组化范畴。尽管CCND1的新突变可能影响免疫组化历程中抗BCL1抗体勾通的表位，导致假阴性范畴，但在CCND1基因中发现的两个真理未明变异在淋奉承和骨髓活检中均存在，使得第二种可能的评释注解可能性较低。
总之，本文论说了一例极为忽视的套细胞淋巴瘤向EB病毒阳性T细胞淋巴瘤谱系颐养的病例，其中间为伴有里-施样细胞的高档别B细胞淋巴瘤。三个样本均为CCND1::IGH会通阳性，且具有沟通的单克隆IGH/IGK转录本长度。后两个样本有沟通的 7 个体细胞突变，而这些突变在第一个样本中未检测到，请示样本间存在疾病进展。为进一步加深对这一忽视步地的连结，有必要对这类不寻常的谱系颐养案例进行全面评估和一致论说。
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参考文件：
Barone PD, Tam W体育游戏app平台, Geyer JT, Leonard JP, Phillips A, Ouseph MM. Nodal T-Cell Lymphoma Transdifferentiated from Mantle Cell Lymphoma with Epstein-Barr Virus Infection. Pathobiology. 2025;92(2):109-120. doi: 10.1159/000541974. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39406188; PMCID: PMC11965864.
发布于：江苏省